综述：ACE2的主要功能以及在新型病毒性中作用

甲状腺不稳伦切换蛋白(ACE) 2是羧蛋白质蛋白ACE的就是指器物，羧蛋白质蛋白分解再加甲状腺不稳伦II，这是消化道伦-甲状腺不稳伦系统亦会(RAS)的主要活普遍性蛋白质。在2000年克隆ACE2之后，迄今为止仍未揭示了三种主要的ACE2功用。

首先，ACE2仍未视为RAS的一个强力负缓冲变异，可抵消ACE的多种功用。通过类似器物甲状腺不稳伦II，ACE2在心甲状腺系统亦会和许多其他内脏中亦会看借助于借助于庇护所功用。

第二种ACE2被检验为引起SARS乙型也是此次2019新乙型的整体复合器物，而在SARS中亦会，ACE2的减至在病毒细菌感染后致使肺部肝包覆的发病的系统中亦会起着重要功用，关于新乙型经由ACE2的研究再加果文献不知前所述链接。

第三，ACE2及其就是指器物Collectrin才可与仓储复合器物联结，并在肿瘤和肉道对的游离中亦会发挥重要功用。

1.介绍

消化道伦-甲状腺不稳伦系统亦会(RAS)在维持血压周期性以及哺乳动器物体内体液和海盐抵消不足之处起着关键因伦功用。RAS的异常应答与心甲状腺和肿瘤营养不良如癫痫、心肌梗死和败血症的发病的系统有关。消化道伦作为复合器物蛋白，可切出甲状腺不稳伦原造再加甲状腺不稳伦I。甲状腺不稳伦切换蛋白(ACE)是切出甲状腺不稳伦I造再加甲状腺不稳伦II的关键因伦复合器物蛋白，甲状腺不稳伦II（Ang II）是RAS的关键因伦缓冲变异，并可通过两个G复合器物偶联复合器物，甲状腺不稳伦II复合器物1标准型复合器物(AT1R)和甲状腺不稳伦II复合器物2标准型复合器物(AT2R)发挥小儿理学功用。尽管依赖于其他Ang II分解再加蛋白(如有组织复合器物蛋白和糜复合器物蛋白)，但举例来说视为ACE是缓冲RAS中亦会Ang II造再加的关键因伦蛋白，也确实是唯一有效率的蛋白。

2000年，所述了ACE的同系器物甲状腺不稳伦切换蛋白2（ACE2）。随后的事实暗示，ACE2通过将Ang II降解为甲状腺不稳伦1–7，对应答的消化道伦-甲状腺不稳伦系统亦会展开负缓冲。一些研究再加果赞同甲状腺不稳伦1–7的反缓冲功用，这一功用是通过增大多为数AT1复合器物内源普遍性的功用，特别是在甲状腺收缩和凋亡不足之处。因此，甲状腺不稳伦1–7由于其在心甲状腺系统亦会中亦会的有益功用，是RAS系统亦会的关键因伦组再加部分。除了不具造再加甲状腺不稳伦-(1–7)控制能力之除此以外，ACE2是一种多功用蛋白，其有益效果还确实是其功用于其他甲状腺活普遍性蛋白质的控制能力的结果。

随后，ACE2作为蛋白质蛋白之除此以外的功用随之得到了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被检验为SARS（SARS）乙型细菌感染的一种要能复合器物，但也是抗击SARS致死普遍性肺部肝包覆的一种庇护所普遍性水分子。寻常的是，ACE2的SARS乙型复合器物功用与其对Ang II降解的催化反应活普遍性在的系统上并无关联，而ACE2内源普遍性的Ang II降解对于肺部庇护所免受SARS标准型肺部癌发病的系统的负面影响无论如何很重要。换句话说，SARS选择了不具作为肺部庇护所功用的ACE2作为复合器物，让针对ACE2的类似器物治疗（也就是上一次的假设）进退两难。

此除此以外，ACE2及其就是指器物Collectrin已被检验为肝线粒体较厚表述中亦会普遍性仓储复合器物所需的要能水分子。Collectrin也确实在口内β线粒体口内伦分泌和/或口内线粒体湿润中亦会发挥功用。

2.ACE堂兄弟水分子

ACE最初在1956年被分立借助于来时被称为“癫痫升华蛋白（hypertensin-converting enzyme）”。同类型人类ACE基因数列座落17号细胞核上，编码一种180kDa复合器物，不具两个就是指骨架外延。每个骨架外延都有一个活跃的硫联结基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序依赖于于许蛋白中亦会。ACE是一种I标准型跨基质糖复合器物，通过单个蛋白质键两端跨基质区锚合于在质基质上。在同类型人类中亦会，仍未揭示两种各有不同的ACE同工蛋白，一种是在肺部表皮较厚和消化道、肉、**和脉络丛的刷状缘基质上所述的丰富的体线粒体基本上，另一种是至少在睾丸中亦会所述的ACE生发基本上。这两种ACE亚标准型都是基质包复合器物，在线粒体较厚，它们作为除此以过氧化器物蛋白溶解气化蛋白质。ACE可以从线粒体较厚混合物，从而充当糖类蛋白。然而，糖类ACE的小儿理学意涵仍不明确。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的外延骨架

每种复合器物都是带有信号蛋白质的I标准型为基础复合器物，用白色说明，而跨基质骨架外延则用白色说明。硫联结基序（HEMGH）在ACE中亦会单调两次，在ACE2中亦会单调一次，并且座落白色侧边说明的就是指区外延内。ACE2和Collectrin间的就是指区外延以绿色说明。为小数点指的是每种同类型人类复合器物质中亦会的为数。

ACE2由805个组再加，是不具单一胞除此以外催化反应骨架外延的I标准型跨基质糖复合器物。同类型人类ACE2基因数列仍未被克隆并被合于位到X细胞核上。像ACE一样，ACE2有两个骨架外延:吡啶两端催化反应骨架外延和蛋白质键两端骨架外延。催化反应骨架外延有一个活普遍性蛋白质链---硫金属蛋白质蛋白骨架外延---并且与ACE的吡啶骨架外延看借助于借助于41.8%的数列相容普遍性。ACE2的蛋白质键两端骨架外延与Collectrin有48%的数列相容普遍性，Collectrin是一种非催化反应复合器物，最近被证明在肿瘤的再进一步游离、肝β凋亡，以及确实口内伦胞吐等不足之处不具关键因伦功用。

3.ACE2功用

早期研究再加果辨别到ACE2主要在肝、肿瘤和睾丸中亦会合于位，在其他多种有组织中亦会低倾斜度表述，相比之下较是结肉和肺部，而后来的研究再加果也暗示ACE2在肝和肉等其他内脏中亦会也不具重要功用。在肝中亦会，ACE2在表皮线粒体和心肌线粒体中亦会表述。在肿瘤中亦会，ACE2常不知于于管状肝线粒体的管腔较厚；在睾丸中亦会，表述于睾丸间质线粒体。ACE2举例来说合于座落肝线粒体的腔面，这与ACE相反，ACE似乎均匀常不知于在极化线粒体的顶基质和基底除此以内侧基质间。而当SARS乙型通过表述ACE2的线粒体腔面展开细菌感染时，其细菌感染效力提高10倍。

3.1 ACE2的蛋白质蛋白功用

ACE和ACE2都至少指金属复合器物蛋白的M2堂兄弟，其活普遍性蛋白质链外延暴露于线粒体除此以外较厚，倡导气化蛋白质的代谢。ACE和ACE2都通过利用硫催化反应反应，硫与活普遍性蛋白质链内偏向的色氨酸中心原子，倡导水水分子对残基双键键的亲威慑，逐步形再加非配位联结的。除了两个色氨酸(座落HEXXH基序内)，还有一个神经递质蛋白质键参与硫离子的中心原子，座落ACE和ACE2中亦会HEXXH基序的23个的两端。与可抗病毒(MLN4760)联结的ACE2相比之下，天然ACE2的骨架分析揭示了一个大的“铰链弯曲”民族运动，其中亦会蛋白质蛋白骨架外延的催化反应亚骨架外延I和II体现借助于从解禁到封闭的演变。这种民族运动是由可抗病毒的联结引起的，并为催化反应重新合于位关键因伦蛋白质键。

左图2. ACE2在消化道伦-甲状腺不稳伦系统亦会中亦会的功用下面

甲状腺不稳伦I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二蛋白质基羧蛋白质蛋白）的残基，并被升华为甲状腺不稳伦II（Ang II； DRVYIHPF），这是合于格RAS的主要活普遍性蛋白质。 ACE2催化反应并灭活甲状腺不稳伦II，并造再加甲状腺扩张蛋白质甲状腺不稳伦1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该蛋白质与Mas复合器物联结和/或降解为非活普遍性蛋白质。 金色斜线指示ACE混合物蛋白质链； 白色斜线看借助于ACE2混合物蛋白质链。应指借助于，ACE2是一种非依赖普遍性复合器物蛋白，可以混合物多种其他残基，例如Apelin。

尽管有近似于之处，ACE和ACE2的功用各有不同；ACE从其残基(二蛋白质基蛋白质蛋白，DPP)中亦会被囚一个锂端二蛋白质，而ACE2则切出一个(单羧蛋白质蛋白)。ACE2催化反应可在残基和亲水或还原普遍性锂两端蛋白质键间前提溶解的残基的蛋白质。当AngI由ACE升华再加除此以外甲状腺收缩剂AngII时，ACE2可混合物Ang I，造再加所述为无活普遍性的甲状腺不稳伦1-9蛋白质，然后可以通过ACE或其他蛋白质蛋白升华为甲状腺扩张蛋白质Ang1-7。另除此以外，ACE2可实际上代谢Ang II造再加甲状腺不稳伦1–7，其效率高于将Ang I升华为甲状腺不稳伦1–9。ACE2晶体骨架的灵敏度看借助于，这些残基依赖普遍性差异是由于精氨酸-273与残基的锂两端逐步形再加海盐桥（Salt-bridger），引发ACE2中亦会联结囊较大，而在ACE中亦会，该蛋白质键被较大的谷氨酰胺胺蛋白质键取代。虽然有已知的逐步形再加Ang 1-7的蛋白，例如萝普利芳(neprilysin)、脯氨酰胺内蛋白质蛋白24.26和thimet唯蛋白质蛋白，但ACE2的检验进一步赞同了Ang 1-7的小儿理学意涵。这种蛋白质已被证明与G复合器物偶联复合器物Mas相互功用，内源普遍性其甲状腺庇护所功用。ACE2还功用于蛋白质Apelin-13和Apelin-36的锂两端，并在体除此以外以高催化反应效率从其中亦会切出借助于。Apelin合再加首先为77个前所激伦，后加工再加36个蛋白质的apelin-36；进一步复合器物溶解切出造再加Apelin-13。Apelin-13系统亦会给小儿倡导啮齿类动器物和肠道低血压。寻常的是，Apelin-13 (F13A)的锂两端蛋白质键的剪裁失去了其降压功用，并进一步拮抗野生标准型Apelin-13的功用，所述ACE2在Apelin蛋白质代谢中亦会不具功用。

ACE溶解Ang I需要金属离子参与。某种程度，ACE2活普遍性也受金属离子的缓冲。然而，金属离子依赖于可提高ACE2对Ang I的溶解，但可抑制了AngII的混合物。有人提借助于氯化器物联结亦会引起活普遍性蛋白质链构象的或多或少巨大变化，这种巨大变化亦会倡导或阻碍残基联结。金属离子提高至至少100毫摩尔，虽然仍保持稳合于人血中亦会心理分子量，但已可提高ACE2对Ang I的切出，减低了ACE2对AngII的切出，。这将不具提高甲状腺收缩普遍性的Ang II在肿瘤中亦会全局分子量的功用，此部位甲状腺收缩普遍性的Ang II和ACE2都有高倾斜度的表述，且线粒体除此以外金属离子倾斜度振荡较大。

3.2 .ACE2催化反应活普遍性的可抗病毒和活化剂

各种ACE可抗病毒，如卡托普利和赖诺普利不负面影响ACE2的活普遍性，而ACE2活普遍性可被二蛋白质Pro-Phe可抑制，并且据此仍未开发了特合于的ACE2可抗病毒，例如蛋白质类似器物DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-蛋白质键-2-[3- (3，5-二氯苄基)-3H-咪唑4-基]-乙胺基]-4-吡啶戊酸)。MLN 4760是第一个基于Ang I的锂端二蛋白质(His-Leu)合理外观设计的ACE2可抗病毒，不具较低的效价(Ki=0.44 nM)和依赖普遍性。ACE2对ACE的反缓冲轴促使研究再加果人员考虑ACE2对动器物模标准型心甲状腺营养不良的确实负面影响。通过基因数列治疗或重新分配复合器物展开ACE2治疗确实改善了癫痫、腹腔粥样包覆和肿瘤营养不良。基于电子构象的小儿器物比对断合于了两种ACE2应答剂化合器物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，才可中亦会度增强ACE2活普遍性。然而，由此可知不明确这些化合器物的依赖普遍性。

3.3 ACE2的蛋白质蛋白非持续普遍性功用

尽管ACE2作为蛋白质蛋白催化反应Ang II混合物，但最近的研究再加果暗示ACE2的跨基质区也不具小儿理学功用。2003年，SARS疫情后果到世界性，ACE2被检验为细菌感染病原体SARS乙型的功用复合器物。表述ACE2非催化反应活普遍性突变体的线粒体无论如何允许SARS病毒细菌感染，这暗示ACE2的蛋白质蛋白功用对于SARS病毒离开宿主线粒体不是要能的。与小儿理学结果相一致，骨架分析暗示，SARS乙型Spike复合器物接触ACE2催化反应骨架外延的亚骨架外延I的顶端，但不负面影响亚骨架外延II，也不封闭蛋白质蛋白活普遍性蛋白质链。当SARS标准型肺部癌乙型与ACE2连接时，ACE2的除此以外骨架外延被混合物，而跨基质骨架外延被内在化，使病毒颗粒-宿主线粒体进一步揉合。因此，尽管参考的的系统仍不明确，但ACE2的跨基质区与SARS乙型-复合器物复合器物在SARS乙型细菌感染中亦会从线粒体基质到线粒体质的仓储有关。

左图3. ACE2的翻译后剪裁； 概念化和松脱

SARS乙型（SARS-CoV）以Clathrin复合器物持续普遍性方式与ACE2联结并内在化，以使其离开线粒体。 基质揉合是通过复合器物蛋白（例如胰复合器物蛋白或furin复合器物蛋白）Spike内源普遍性应答，病毒RNA被被囚到线粒体质中亦会，从而引发SARS细菌感染。 跨基质复合器物蛋白（ADAM17）切出ACE2的线粒体除此以外近基质区外延，将催化反应活普遍性的胞除此以外外延被囚到线粒体除此以外状况中亦会。 由此可知不明确这种ACE2混合物是否并能SARS发病。

左图4. ACE2与B0AT1仓储复合器物的相互功用

ACE2与B0AT1仓储复合器物（SLC6A19）相互功用，这是肉道肝线粒体中亦会该仓储复合器物的极化较厚表述所要能的。 由此可知不明确ACE2的切出是否并能为B0AT1提供中亦会普遍性。

啮齿类动器物肿瘤分立的Collectrin基因数列在再进一步生整理管中亦会的表述分析。Collectrin与ACE2的锂两端有47.8%的客体；然而，与ACE2各有不同，Collectrin考虑到活普遍性羧蛋白质蛋白催化反应骨架外延（左图1）。首度份文件记录了Collectrin合于位在可为数管肝线粒体的线粒体质中亦会，但进一步的研究再加果暗示Collectrin主要合于位在肌腱管状肝线粒体的刷状缘(管腔侧)。通过对肠道的基因数列合于位研究再加果，偶然所述Collectrin是中亦会普遍性仓储复合器物的重要缓冲变异。Collectrin敲除肠道的尿液中亦会借助于现亚硝酸海盐的中亦会普遍性(酪氨酸和苯丙氨酸)。生化研究再加果暗示，Collectrin与B0AT1中亦会普遍性仓储复合器物联结，并对这些仓储复合器物在消化道肌腱小管再进一步游离所需的线粒体较厚的确实表述起关键因伦功用。尽管骨架近似于，ACE2并不与肿瘤中亦会的仓储复合器物联结，而是与肉道中亦会的仓储复合器物联结，在肉道中亦会ACE2倾斜度表述，被游离。而ACE2的这一功用与其蛋白质蛋白活普遍性无关，其蛋白质蛋白活普遍性不是与仓储复合器物筛选所要能。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的外延骨架

每种复合器物都是带有信号蛋白质的I标准型为基础复合器物，用白色说明，而跨基质骨架外延则用白色说明。硫联结基序（HEMGH）在ACE中亦会单调两次，在ACE2中亦会单调一次，并且座落白色侧边说明的就是指区外延内。ACE2和Collectrin间的就是指区外延以绿色说明。为小数点指的是每种同类型人类复合器物质中亦会的为数。

4.ACE2表述的缓冲

4.1 .ACE2的磷酸化基因表达

ACE2最初是运用于同类型人类肝包覆普遍性心室的cDNA文库克隆的，而ACE2 mRNA倾斜度的表述则根据心理和病变必要条件而动态巨大变化。目前所越来越多的事实暗示，ACE可抗病毒或AT1复合器物阻滞剂对RAS的可抑制功用亦会调低ACE2mRNA的表述。可抑制海盐皮质激伦（或醛固酮）确实通过可抑制心血管营养不良而提高了巨噬线粒体中亦会的ACE2 mRNA。以外Ang II、线粒体变异和NF-κB在内的发炎信号确实亦会可抑制ACE2磷酸化。干扰伦-γ和白线粒体介伦-4减至肝线粒体中亦会ACE2基因数列的表述。因此，发炎信号，以外Ang II、线粒体变异和核变异κB，均确实可抑制ACE2磷酸化。

Ace2敲除肠道肝栓塞诱导基因数列的调低。有组织全局栓塞提高了人和啮齿类动器物心肌梗死中亦会ACE2的表述但在啮齿类动器物模标准型研究再加果中亦会，没有辨别到心肌梗死中亦会ACE2基因数列倾斜度的巨大变化。ACE2过度表述可抑制肝再加纤维线粒体栓塞诱导的胶原分解再加。在栓塞的肺部平滑肌线粒体中亦会，栓塞早期的ACE2基因数列倾斜度升温，HIF（栓塞诱导变异）-1α积累后的后期增大至接近基线倾斜度。因此，低氧必要条件下ACE2表述的基因表达无论如何难以明确，确实是状况或线粒体/内脏持续普遍性的。同类型反式维甲酸也看借助于借助于能提高自发普遍性癫痫啮齿类动器物的ACE2基因数列倾斜度。肝线粒体核变异1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌的都应该大略洞察，是一种有组织依赖普遍性磷酸化变异，其在同类型人类中亦会的突变确实亦会引发消化道囊肿、乳头畸形、肝锐减和MODY5。在线粒体系中亦会，ACE2被检验为HNF-1β的实际上靶基因数列，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2残基区外多个HNF-1β联结蛋白质链。ACE2就是指器物Collectrin座落西南方X细胞核上的ACE2蛋白质链，也是HNF-1磷酸化变异的靶基因数列，以外肝β线粒体中亦会的HNF-1α和消化道肝线粒体中亦会的HNF-1β。因此，我们可以所述ACE2和Collectrin基因数列的表述是由HNF-1磷酸化变异协同缓冲的。

4.2 .ACE2松脱和概念化

ACE2被检验为SARS乙型复合器物，据美联社，ACE2作为完整水分子和/或其跨基质区在细菌感染时与SARS病毒除此以外壳一起被概念化，此内吞功用对病毒细菌感染至关重要。即使重新分配SARS较厚配体 Spike复合器物与ACE2相互功用时，概念化也能发生。仍未有人提借助于两种种系统，即Clathrin复合器物持续普遍性和非持续普遍性SARS标准型肺部癌乙型离开靶线粒体种系统。然而，ACE2线粒体质菱的功用是有争议的；例如在另一项研究再加果中亦会，ACE2线粒体质菱的纠正并不负面影响SARS标准型肺部癌-CoV的离开，但它亦会减弱这一更进一步。与ACE近似于，ACE2可受到近基质混合物事件(松脱)的负面影响，被囚催化反应活普遍性胞除此以外骨架外延。佛波酯、离子霉伦、内毒伦、白线粒体介伦-1β或囊肿变异α可刺激该更进一步。松脱是由或多或少的“sheddase”，ADAM17(或TACE，囊肿变异-α升华蛋白；左图3)内源普遍性，ADAM17-敲除线粒体中亦会，ACE2松脱减低。此除此以外，钙调复合器物联结蛋白质链在ACE2的胞质菱部被检验，钙调复合器物的可抑制提高ACE2胞除此以外骨架外延向人才培养上清液的被囚（松脱）。尽管因为气化ACE2和残留的胞内骨架外延的功用仍未断合于，因为ACE2胞除此以外骨架外延松脱的心理功用无论如何难以断合于，但松脱似乎与SARS标准型肺部癌-CoV线粒体的离开和复制有关，并且ADAM17可抗病毒可在体除此以外可抑制SARS标准型肺部癌-CoV的复制。

引文：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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