西安男科医院

电场疗法,靠谱还是玄学?!

2021-11-29 05:25 来源:西安男科医院男科医院

说到胃癌病患,大家大脑之前显现显现出的大多是手术后、超声、放射病患。加在上同类型的就是特异性病患、免疫细胞病患,这都是最时装的病患方法了。如果我说运用于浆磁场病患,你信么?不管什么病理已确定检查和,不管带上哪种基因突变,只要给胃癌低血压加在上一个空无一物,摸不着的“浆力”,就能有效“”体液抗体液,副抑制作用比超声,放射病患,免疫细胞病患....都要小,病患期间无论如何可以较长时间段穷困,你但会相信吗?

2000年,以色列教授Yoram Palti借助他在微生物物理的科学家成果科学家显现出一种全新病患虚拟的浆子技术,这种浆子技术但会肃清体液,同时对保健体液未有任何副抑制作用, 这项灰科技的旧称叫病患浆磁场(Tumor Treating Fields,亦称浆磁场抑制剂或者TTF)。

事实上,有关浆磁场抑制剂,不太不太可能20年,持续有科学家,以外从病患机制,以及抗病毒者方面。若再往前举,在30据说,还有转用磁病患的,但是再度未有继续,毕竟初期磁场风力太高了。

浆磁场病患的历史记录

20世纪六七十二十世纪。彼时科学家者只是飞行测试浆场对活体体液膜的实际上影响,80二十世纪,人们已开始尝试无机化学抑制剂防癌的兼职。此前,伏特化学抑制剂( Electrochemical treatment,亦称EChT)在血管突起病患层面有较广实证系统设计,而运用于无机化学方法有病患胃癌,是丹麦科学家诺登斯强姆(1920~2006,Bjorn Erik Wilhelm Nordenstrom,丹麦卡洛琳斯卡自然科学院诺贝尔委员但会主席)的研制出。

褐斑于1978年运用于无机化学抑制剂病患人体液集中于性前列腺癌,1983年,他同年成立人体液微生物闭合浆路哲学思想(biologically closed electric circuits,亦称BCEC)。1987年,褐斑到之前国讲学。根据国家科学浆子技术奖励顶楼的引起争议信息,初期褐斑将关的专利抑制剂允诺出售给之前国,他还因此获2001年之前华人民共和国全球性科学浆子技术合作奖。

设在北京的之前日友好医院,是国内外第一家系统设计浆放射病患浆子技术病患胃癌的照护机构,从1987年到1991年,有数有200家医院系统设计无机化学抑制剂病患了上千名胃癌低血压[2] ,到2003年,之前国有数有15000名良性或恶性低血压给予了无机化学抑制剂。

无机化学抑制剂的根本数学模型是伏特,其病患方法有很有用:将于是以负阳极实际上胸部,并持续加在载较差压伏特。至于这种作法到底为何能杀死抗体液,诺登斯强姆的暗示是: 对激发在伏特刺激, 造成一个 “模仿的肿胀” , 而后便是经微生物闭合浆路的肿胀每一次。 即由一个人为的原级发动系统对转变为一个自身举动的维修保养系统对 , 促使的肿胀

不甘心,以BCEC为都是的伏特抑制剂并未有在全当今世界举行开来。现代当今世界反驳抑制剂普遍依赖于谨慎并非全无缘由,一方面,褐斑研制出该抑制剂不久,缺少抗病毒性和对照试验性,就实际上显现出让艺低人胆大的之前国照护界运用于;另一方面,人们对伏特损害的机理一直不算明确,这也是冲击该抑制剂转入照护界的更是原因

来自之前国原子能科学家院的李开华等人的科学家说明了,伏特磁场能令抗体液求生环境激发无机化学质子化,造成了pH最大者值急剧变化,体液膜瓦解,体液核融化,再度造成了抗体液幸存者,也有科学家证明,伏特磁场也不太可能通过实际上影响抗体液的代谢和落叶而意味着防癌缺点。这些科学家的刊显现出逐渐扭转了现代当今世界的意见,在2000年不久刊显现出的哺乳类试验性学术论文之前,伏特抑制剂被认定为“有聚焦机遇”。

虽然欧美科研自然科学界对伏特磁场抑制剂极多疑问,但在来将抑制剂层面进步之后。

来将是小至体液级别的病患浆子技术。从20世纪80二十世纪起,来将就较广用作微生物浆子技术层面,在体液融合、基因转导等层面。来将主要作法是通过在阳极上提升浆位,击穿体液膜以病患胃癌。

即使如此两百多年里,伏特、脉冲浆病患等概念层显现出不穷,但在“病患胃癌”这实是上,从未有想得到而显现出名真于是以承认,亦未有通过严格的抗病毒者验证并想得到真实当今世界较广系统设计。在文人“浆疗”也一直以骗子基本上而依赖于。

直到浆磁场病患的注意到。

浆磁场病患则不一定是实际上运用于浆场,而是用浆磁场,所以该抑制剂在而显现出名称为浆磁场病患(Tumor-Treating Fields,亦称TTFields)。

“防癌大魔网内”如何抗体液?!

当体液变回抗体液时,它们但会暴发变化,造成了它们不均受控制地分化并逐步形成称为的肿块。

浆磁场抑制剂通过称为换能器阵列的粘性阳极贴附在体表,但会逐步形成一张无形的“浆力”,并能将较差风力,较差频谱但并能致病抗体液的来将实际上传递到软组织,浆磁场覆盖之处,就像一张无形的“防癌大魔网内”一样,让所有抗体液无处遁形。

事实上,浆磁场主要通过两种作法“”抗体液。

第一种,在抗体液分化的之前期,浆磁场实际上影响体液器真核细胞的逐步形成,造成了DNA裂解极度,使抗体液能够分化直至介导;

第二种,在抗体液分化晚期,浆磁场将负浆举向分化体液腹部,损害抗体液构造,再度造成了体液幸存者。

这两种再度造成了的结果就是抗体液能够较长时间段分化,然后体液膜就肥皂幸存者(这是体液幸存者的一个标志特征)。

▲分化不可完成,抗体液肥皂、断裂,幸存者

叶绿体液有丝分化全每一次,左图源:Wikipedia

其之前有两个环节至为不可或缺:之前期和后期(即上左图的第三、第四阶段)。这两个环节是体液器(红色弧线)最直观也最容易损害的阶段,源自真菌的放射病患抑制剂类固醇和TTFields都偏重损害体液器,造成了体液分化能够较长时间段完成(尽管二者起抑制作用的时间段点相异);

上左图绿色大多就是体液器了(左图源:Wikipedia)

除此之外,在最后一个阶段,因为较强的浆磁场主要集之前在抗体液的分化沟处,TTFields可引起体液内物质向之前间聚集,再度使抗体液瓦解;

休斯等人在2004年刊显现出科学家TTFields的首篇学术论文时附上的数学模型左图:左图B表示造成抗体液内的体液器和后含物暴发浆泳的1]顶多异。

特定常量的交变浆磁场(1]范围内1~3V/cm,频谱范围内100kHz~300kHz)只对分化较慢速的抗体液起抑制作用,而对较长时间段体液有益。

大家不太可能但会恐怕,较长时间段体液也但会有丝分化,那浆磁场抑制剂但会不但会对较长时间段体液有极大的损伤?

体液的测量仪器性质与较长时间段体液各不相同。与较长时间段体液比起于,体液具备比起较较差的测量仪器性质(导浆性和浆容率)。因此,与较长时间段体液比起于,体液实质上浆磁场比起更加加在敏感。有丝分化每一次之前真核细胞商业活动可以激发低浆位,因此在体液分化时体液实质上浆磁场的质子化更加加在显着,更加加在具备损害性。浆磁场病患设为了并能较差风力和较差频谱的浆磁场,在有丝分化每一次之前只实际上影响体液。

科学家其他部门之后在培养皿之前验证了他们的想法。对20种各不相同的抗体液完成试验后,他们找到这种浆磁场对所有的抗体液都能起到抑制的抑制作用。更加不可或缺的是,这些病患浆磁场对分化较慢的较长时间段体液却是未有实际上影响!

史无前则有!浆磁场抑制剂让十一大虚拟突起生存者率统统滚倍!

2004年,首篇TTFields的主题学术论文刊显现出,2007年,TTFields即已通过西欧共同体CE认证;到2011年4月末,英美两国FDA许可TTFields用作复发结缔组织母体液突起的病患;2015年10月末,进一步被FDA许可用作新病症结缔组织母体液突起的病患——各国医药监管部门对TTFields可谓大开方便之门。

浆磁场抑制剂自问世以来就想得到了照护界的较广关注,不并不少是因为其数学模型前所未有闻,还因为这样一种天方夜谭般的浆子技术不一定是大忽悠,而是凭着一轮又一轮真实有效的振奋人心的抗病毒性有效率,获了英美两国FDA的许可转入病理系统设计。

现有浆磁场抑制剂已被FDA许可用作:

1.病患能够截肢,发散中后期或集中于性恶性间皮突起(MPM)的低血压,可与培美曲里斯和镍类放射病患同时运用于。

2.用作组织学证实的多形性结缔组织母体液突起(GBM)的男性低血压(22岁或以上)。

3.共同替莫唑胺用作新病症的结缔组织母体液突起的低血压的病患。

4.对于给予化学抑制剂后复发性结缔组织突起,可除此以外给予浆磁场抑制剂。

这种全新抑制剂之所以堪称是史无前则有的,是因为这种抑制剂不并不少安全有效,其独有的防癌数学模型更加是适用作所有的虚拟。现有,科学家其他部门打算积极的对类似于的虚拟突起着手抗病毒性,其之前以外显现出生率和幸存者率最低的非小体液前列腺癌,非小体液前列腺癌大脑集中于,大脑癌已着手三期抗病毒性,丙型肝炎同步进行二期抗病毒性,再一转入三期试验性,肝癌打算完成二期试验性。这些胃癌都仍未有取得了并不振奋人心的病理数据资料。

Novocure公布了Optune的用药开发时程。举则有:Novocure官方资料

同类型的科学家还说明了浆磁场还能使免疫细胞病患增效!文中才刚刊显现出在Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.上。

一,大脑突起:五年生存者率滚6倍!(已获FDA许可)

浆磁场抑制剂是一种较差频谱,较差风力的浆磁场浆子技术,它但会精准的损害始终保持并能分化期的抗体液,尤其是结缔组织突起,这是一类分化极度迅速的。

在同类型公布的病理数据资料说明了,年末5年的随访之前,无论保健状况,岁数,性别以及一般来说,浆磁场抑制剂加在放射病患组寿命更加长。五年生存者率大幅提低13%,放射病患组并不少为5%。

更加不可或缺的是,浆磁场病患表现显现出的缺点与依从性密切关的,当低血压每天穿戴大幅提低22全程,五年生存者率可提升至29.3%,却是是除此以外运用于替莫唑胺五年总生存者率的6倍!并且,这种病患作法却是未有放放射病患助长的副抑制作用,最类似于的就是阳极片触及胸部的皮疹。

浆磁场抑制剂被称为是大脑突起病患的里程碑!这是十多年来第一次,注意到了一种非有效地抑制剂,并能显着的提低大脑质母体液突起低血压的求生期!浆磁场病患上数在十年内是结缔组织母体液突起病患的最大者创显现出。这项科学家结果刊显现出在JAMAMagazine上。

TTFields以破竹之势获承认,并在2013年写入英美两国国立综合胃癌网内络(NCCN)的《胃癌医疗病理实证指南》时,以外科学家员、病人及家人都反驳热情不低,而显现出名对试验方法有和再度结果还有些许疑问。

这篇多达29名写作者共同署名的科学家,将695名均受试者统称两组,举例来说运用于默沙东研制显现出的特异性药替莫唑胺(TMZ)放射病患,另举例来说运用于替莫唑胺+浆磁场病患(TMZ+TTFields)共同共同抑制剂。试验性近期,TTFields与放射病患的共同运用于缺点,比单用放射病患该线了近5个月末的求生期。

到2018年,新版的NCCN指南已将浆磁场病患认定1类中选。这反之亦然,大脑结缔组织突起低血压可以在手术后不久,通过“常规超声+同步和辅助TMZ 放射病患+浆磁场病患”该线寿命。

二,间皮突起:50%以上低血压求生一年以上!(已获FDA许可)

英美两国时间段2019年5月末23日,FDA许可了浆磁场抑制剂(NovoTTF-100L系统对)

与培美曲里斯和镍类放射病患共同用作不可截肢,发散中后期或集中于性恶性心包间皮突起(MPM)低血压的中路病患,这是15年来恶性间皮突起低血压获批的首个抑制剂!

对于这种毁灭性传染病来说,这是史无前则有的巨大创显现出。这种十分有名,与触及石棉有关,间皮突起低血压的病因并不顶多,在大多数媒体报道的科学家之前,之前位总求生期约为12个月末。现有只有10%到20%的低血压可以手术后截肢,而15年来,能够手术后的低血压只有一个选择,培美曲里斯加在顺镍是FDA许可的能够截肢低血压的唯一抑制剂。未有特异性药,也未有免疫细胞抑制剂可以用。

此次获批是基于一项全面性双臂试验性的结果,代号为STELLAR,其之前给予浆磁场抑制剂(TTF)加在放射病患的能够截肢,发散中后期或集中于性恶性心包间皮突起(MPM)低血压的大约总求生期(OS)超显现出了18.2个月末!其之前:

53名上皮样MPM低血压的大约总求生期更加长,超显现出了21.2个月末;

运用于浆磁场加在放射病患的低血压之前有大幅提低一半(62名)低血压在一年内仍然生存者;

72名低血压的CT扫描说明了传染病控制率为97%,其之前40%的低血压有大多质子化,57%的低血压健康状况平衡,3%的低血压健康状况令人满意。之前位无令人满意求生期为7.6个月末。

除了治果,这种抑制剂最大者的占有优势在于却是未有副抑制作用,大家都知道,不管是超声放射病患,还是近来更加为精准的特异性和免疫细胞病患,都有着情况严重的副抑制作用,而浆磁场抑制剂由于独有的防癌数学模型,在仍未有公布的而显现出名抗病毒性数据资料之前,还未有注意到过关的不良暴力事件。不可忽视副抑制作用是毛发刺激。

三,前列腺癌:无令人满意求生期该线一倍!

巴里斯尔温特左图医院胃癌之前心的自然科学学主任Miklos Pless在2010年西欧自然科学协但会(ESMO)上刊显现出了不可或缺数据资料:在巴里斯尔的四个之前心完成一项双臂二期抗病毒者,动员了42名患上发散中后期和集中于性的NSCLC(IIIb-IV期)低血压,这些低血压在此不久放射病患失败,每天给予TTF病患12个全程,并共同运用于培美曲里斯(爱宁达,礼来新公司),直到健康状况恶化。

近期:

给予TTF共同培美曲里斯病患组比起于除此以外培美曲里斯病患大约生存者时间段为13.8 vs 8.3个月末;

共同病患一年生存者率为57%,除此以外培美曲里斯病患只有30%;

当TTF共同培美曲里斯病患,无令人满意的生存者时间段增低在了一倍多,超显现出了22-28周,除此以外培美曲里斯病患并不少为12周!

唯一简报的TTF病患不良质子化是在病患位轻微到之前度的毛发刺激。

现有,前列腺癌浆磁场抑制剂的三期抗病毒性([ LUNAR试验性 ]-NCT02973789)仍未有同年着手,主旨飞行测试浆磁场抑制剂(TTFields)与免疫细胞检查点抑制剂或多西类固醇共同用作非小体液前列腺癌(NSCLC)低血压的二线病患的兼容性和有效性。该试验性预估动员534名低血压,现有打算西欧、英美两国和加在拿大多个之前心动员低血压,想理解动员以下内容的低血压可以发来全球医生网内大学院(400-666-7998)。

四,大脑癌:无令人满意求生期滚两倍!

中后期大脑癌是一种较难病患的胃癌,在所有胃癌类型之前生存者率最较差,同类型统计资料的五年生存者率之前并不少为9%,中后期传染病低血压的生存者率较差于2%。传染病晚期低血压的大约求生期只有2个月末。尤其是如果低血压中路病患青霉素后,二线和三线病患的缺点不并不少很顶多,并且很少有低血压能耐均受准则血糖的病患,病理之前迫切必需新病患提案。

PANOVA试验性是一项全面性的双臂科学家,飞行测试浆磁场抑制剂对中后期大脑癌低血压的可行性,兼容性和先期,这些低血压的能够通过手术后截肢,并且在在此不久未有给予放射病患或放射病患。

该试验性纳入了40则有中后期大脑癌低血压,其之前20则有给予浆磁场抑制剂加在吉西他埠头,20则有给予了浆磁场抑制剂加在吉西他埠头和nab-类固醇。主要终点站是兼容性。次要终点站以外无令人满意求生期和总求生期。

浆磁场抑制剂+吉西他埠头病患的中后期大脑癌低血压之前位无令人满意求生期为8.3个月末,之前位总求生期为14.9个月末,在吉西他埠头的历史记录对照之前,大致相同3.7个月末和6.7个月末,均该线两倍以上。

浆磁场抑制剂+吉西他埠头和nab-类固醇组,无令人满意求生期和一年生存者率均是吉西他埠头+nab-类固醇病患的历史记录小鼠的两倍以上。

浆磁场抑制剂+吉西他埠头+nab-类固醇病患的中后期大脑癌低血压的之前位无令人满意求生期为12.7个月末(95%CI 5.4,NA),而nab-类固醇+吉西他埠头的历史记录小鼠为5.5个月末。

浆磁场抑制剂+吉西他埠头+nab-类固醇病患的低血压一年生存者率为72%,比起,吉西他埠头+nab-paclitaxel历史记录小鼠为35%。

现有,大脑癌浆磁场抑制剂的三期抗病毒性([PANOVA-3试验性 ]-NCT03377491)仍未有同年着手,该试验性预估动员600名低血压。

五,丙型肝炎:无令人满意生存者率滚两倍!

丙型肝炎是妇女生殖心脏类似于的恶性,近几年来它的显现出生率也比较较差,而且乳腺由于位置特殊,在背部比较深的以前,因此并不一定找到的时候仍未有是中后期,抗体液扩散到了背部其他心脏,治愈大大的比较紧迫。

在一项全球性全面性的二期抗病毒(代号INNOVATE)之前,科学家病患浆磁场(请注意亦称为“TTFields”)在建构每周一次类固醇时对于复发性丙型肝炎的。对30名低血压的科学家近期:给予浆磁场病患(TTFields)建构类固醇病患的低血压无令人满意生存者率是每周并不少服用类固醇病患低血压的两倍多!大致相同8.9个月末和3.9个月末。

现有即已找到情况严重不良暴力事件,并不少两则有低血压注意到情况严重毛发过敏。此外,给予了浆磁场病患的低血压,一年后的总生存者率为61% !

现有,丙型肝炎浆磁场抑制剂的三期抗病毒性([INNOVATE-3试验性 ]- NCT03940196)仍未有同年着手,该试验性预估动员540名低血压,给予每周一次类固醇或每周一次类固醇共同整至200kHz的浆磁场抑制剂直到健康状况令人满意。

六,丙型肝炎:初显效益!

在一项对各不相同频谱的浆磁场对胃癌的抑制作用科学家之前,共为28名中后期胃癌低血压共享病患,其之前6名低血压有一位无论如何缓解(n = 1),1位大多缓解(n = 1)或4名低血压持续平衡(n = 4)。

其之前一位患上丙型肝炎并伴有较广静脉集中于中后期低血压,在给予多种提案放射病患后,健康状况仍然令人满意,低血压给予了浆磁场抑制剂共同贝伐霉素,CA 125高水平从2140下调540。低血压病患开始后50.5个月末,健康状况仍然平衡且无症状。

另一名患上血清素难治性丙型肝炎低血压集中于至胰腺和骨,给予浆磁场病患注意到持续11个月末的无论如何质子化。

一名患上血清素难治性丙型肝炎集中于至肝脏和骨骼的低血压的大多质子化,持续13.5个月末。

浆磁场病患上关键在于创口的丙型肝炎时,肉眼可见的“凝固”及较长时间段体液经年累月每一次。左图像说明了在短短一个月末内就注意到了体液的损害,然而较长时间段体液经年累月却要依赖性幸存者体液的去除及释放出来,较长时间段情形,不太可能必需数年时间段。

浆磁场“凝固”体液,较长时间段体液经年累月

A.病患初始 B. 病患2月末后 C. 病患3月末后 D. 病患4月末后 E. 病患5月末后 F. 病患2年后

对比传统放放射病患,浆磁场有哪些独有的占有优势?

浆磁场抑制剂的独有数学模型赋予它对抗体液有特殊的杀伤缺点:

可病患深层

浆磁场抑制剂非举则有来说在病患周边地区,覆盖全部病患胸部的几何形状,换能器阵列相互间不一定变化但会,因此可用作病患设在深处的。

可持续病患

由于浆磁场不具备钫,因此浆磁场在病患每一次之前迅速寄出。

精准特异性于是以当抗体液分化

浆磁场可以抑制的干扰激发低负浆物质的始终保持并能增最大者值分化期的抗体液,造成了其转入体液自杀程序在式幸存者,而对于静止期及分化期的人体液较长时间段体液无最大者值得注意实际上影响。

安全无创,却是未有副抑制作用

迄今为止,由于浆磁场抑制剂对较长时间段体液分化未有实际上影响,暂未有媒体报道浆磁场病患的关的不良暴力事件。不可忽视副抑制作用是毛发刺激。预防措施策略以外须要的剃须,清洁头皮和剧烈的移除阳极安全套的位置。当注意到毛发疑虑时,并不一定可以移除安全套位置或口服抗生素,运用于皮质。

再一会合之前国,惠及国内外低血压!病患浆磁场Optune是一种全新病患提案。这是一种借助特定浆磁场频谱干扰体液分化,抑制增长速度并使均受浆磁场实际上影响的抗体液幸存者的病患提案。游离和体液科学家仍未有证实,病患浆磁场并能通过抑制体液的有丝分化,延缓和再一落叶。

早先,浆磁场抑制剂并不少在英美两国的几家医院共享显现出租式病患,租金是每天700美金,对于国内外低血压来说不能望洋兴叹。

后来日本依据浆磁场的数学模型开发显现出一种ECCT的病患装置,一套病患装置包含帽子和马甲,10万元约莫,可带显现出国长期病患,但是这种装置未有病理数据资料,也未有被FDA许可,属于日本经年累月照护的一般性。

2018年底,浆磁场抑制剂会合之前国香港,同年给予低血压。

关的历史记录文献:

Voloshin T, Kaynan N, Didi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, Zeevi E, Munster M, Blat R, Tempel Brami C, Cahal S, Itzhaki A, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy.Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6. doi: 10.1007/s00262-020-02534-7.

Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, Kaynan N, Gotlib K, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields).Cell Death Dis. 2018 Oct 19;9(11):1074

Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B, Toms S, Idbaih A, Ahluwalia MS, Fink K, Di Meco F, Lieberman F, Zhu JJ, Stragliotto G, Tran D, Brem S, Hottinger A, Kirson ED, Ly-Shahaf G, Weinberg U, Kim CY, Paek SH, Nicholas G, Bruna J, Hirte H, Weller M, Palti Y, Hegi ME, Ram Z.Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718.

Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, Kesari S, Steinberg DM, Toms SA, Taylor LP, Lieberman F, Silvani A, Fink KL, Barnett GH, Zhu JJ, Henson JW, Engelhard HH, Chen TC, Tran DD, Sroubek J, Tran ND, Hottinger AF, Landolfi J, Desai R, Caroli M, Kew Y, Honnorat J, Idbaih A, Kirson ED, Weinberg U, Palti Y, Hegi ME, Ram Z. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2015 Dec 15;314(23):2535-43

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